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L’intervista – Un nuovo tipo d’immunoterapia elimina i macrofagi “cattivi”

Ridurre il numero di un particolare tipo di macrofagi associati al tumore, i CD163, sembra favorire l’attivazione del sistema immunitario contro le cellule cancerose. Si tratta di un nuovo tipo di immunoterapia, al momento testata solo sui topi e messa a punto grazie a una collaborazione internazionale di ricercatori danesi, francesi, inglesi e statunitensi. Popular Science ha incontrato Anders Etzerodt, ricercatore esperto in immunologia del tumore del dipartimento di biomedicina della Aarhus University, in Danimarca, e autore principale dello studio, pubblicato sul Journal of Experimental Medicine.

Quali sono le immunoterapie principali attualmente utilizzate in ambito clinico e che limiti presentano?

I principali tipi di immunoterapia per il cancro attualmente in uso comprendono degli anticorpi monoclonali diretti contro il tumore, ma anche il trasferimento adottivo di cellule T, le citochine immunostimolanti e le terapie di blocco del checkpoint immunitario. Le ultime tre terapie si concentrano tutte sulle cellule T, e adottano strategie altamente efficaci, ma che funzionano solo se è presente un compartimento di cellule T da attivare, e meno del 50% dei pazienti risponde al trattamento.

In cosa il vostro trattamento è innovativo rispetto agli approcci classici?

Nel nostro approccio prendiamo di mira un tipo di macrofagi particolare, che esprime la proteina CD163 e cerchiamo di ridurne il numero. Si sa che i macrofagi promuovono il tumore e gli anticorpi rivolti verso queste cellule (come gli anti-CSF1 o gli anti-CSF1R), al momento vengono testati in trial clinici. Tuttavia, al di là del ruolo che assumono in caso di tumore, i macrofagi sono delle cellule del sistema immunitario importanti per l’attivazione delle cellule T.

Ci siamo concentrati in particolare sui CD163, poiché diverse ricerche hanno mostrato che i pazienti con un carico elevato di macrofagi CD163 associati al tumore hanno meno possibilità di sopravvivere. Abbiamo dimostrato che prendere di mira questo sotto-tipo è molto più efficace che ridurre il numero di tutti i macrofagi. L’esaurimento selettivo dei CD163, nei topi con melanoma, ha provocato un reclutamento massiccio dei monociti che sono maturati in macrofagi in grado di reclutare e attivare le cellule T, con un conseguente aumento della risposta immunitaria rivolta contro il tumore. Il composto è stato testato anche su altri modelli di cancro, incluso il carcinoma ovarico metastatico e il carcinoma pancreatico con gli stessi risultati. Nella strategia tradizionale di eliminazione di tutti i macrofagi, invece, si eliminano sicuramente le cellule che supportano il tumore, ma anche quelle che aiutano l’organismo ad attaccarlo. Per riassumere potremmo dire che, quando si tratta di cancro, i macrofagi possono essere buoni o cattivi. Grazie al nostro approccio è possibile eliminare i cattivi e permettere ai buoni di svolgere il loro lavoro.

I macrofagi CD163 però, se non ci fosse il tumore, svolgerebbero un ruolo immunitario. Eliminarli potrebbe comportare una tossicità nell’uomo?

I macrofagi che esprimono CD163 si trovano in quasi tutti i tessuti e sono particolarmente abbondanti nel fegato, nella polpa rossa della milza e nel tessuto adiposo. Tuttavia, durante i nostri studi non abbiamo osservato alcuna tossicità o effetti avversi sulla popolazione di topi in cui abbiamo ridotto il numero di CD163. I macrofagi, anche dopo l’esaurimento, sono noti per la loro capacità di riformarsi rapidamente. Detto questo, è ancora presto per dire se il nostro approccio sarà tossico per l’uomo.

Gli esperimenti sono stati condotti solo su topi. Pensa che i risultati possano essere applicati all’uomo?

Lo studio è stato eseguito solo su topi, tuttavia sappiamo che i macrofagi che esprimono CD163 sono abbondanti in un’ampia gamma di tumori umani e crediamo che il nostro approccio sia applicabile anche nell’uomo.

In quanto tempo potrà essere sviluppata una terapia basata su questo approccio?

Non si può dire con esattezza, ma c’è ancora molta strada da fare. Gli studi pre-clinici sono molto solidi, il prossimo passo è quello di sviluppare il composto in una versione umanizzata in modo da poter iniziare i test clinici. Per farlo dobbiamo ottenere i finanziamenti e trovare i partner.

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