Autismo: identificati molti geni coinvolti ma il meccanismo alla base della patologia resta sconosciuto

Nel corso del 2020 sono stati pubblicati diversi articoli, tutti con un titolo del genere: “identificati nuovi geni coinvolti nello sviluppo dei disturbi dello spettro autistico”. Più la ricerca avanza, più vengono scoperte nuove mutazioni che in qualche modo potrebbero essere responsabili di questo gruppo di patologie di cui sappiamo sempre di più, ma che non conosciamo ancora abbastanza.

Al momento sono oltre 200 i geni noti coinvolti nell’autismo, ma i meccanismi biologici alla base del processo patologico non sono chiari. “I geni che conferiscono il rischio di sviluppare autismo possono avere diverse funzioni, ma convergono fondamentalmente su due meccanismi biologici: la funzione sinaptica – quindi la produzione di proteine che regolano la formazione, la maturazione ed il funzionamento delle sinapsi – e la regolazione dell’espressione genica”, spiega a Popular Science la Professoressa Silvia De Rubeis, del dipartimento di Psichiatria e Seaver Autism Center for Research and Treatment presso la Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York.

Insieme ad altri ricercatori di un consorzio genomico internazionale (Autism Sequencing Consortium), De Rubeis ha partecipato al più vasto studio di sequenziamento genetico sull’autismo, pubblicato dalla rivista Cell un anno fa. “Lo studio rappresenta un passo fondamentale nelle conoscenze sulle modifiche genetiche, fenotipiche e funzionali dei disturbi dello spettro autistico, sottolineando le differenze con quadri clinici di solo ritardo mentale”, commenta Vito Toso, specialista in neurologia e in neuropsichiatria infantile, in un’intervista a Popular Science.

La ricerca del 2020 ha mostrato che la maggior parte delle varianti identificate (in ben 102 geni di rischio) siano mutazioni de novo. Il che vuol dire che “sono presenti nel soggetto affetto ma non nei genitori sani”, continua De Rubeis. “Queste mutazioni insorgono nelle cellule riproduttive dei genitori, con maggiore frequenza negli spermatozoi paterni. Molte delle varianti conducono ad una perdita di funzione del gene che colpiscono, mentre altre ne alterano le ‘istruzioni’ conducendo a nuove e dannose funzioni”.

Non tutte le mutazioni però hanno lo stesso peso. Le varianti rare, come quelle identificate dagli scienziati del Mount Sinai Health System, sono presenti solo in poche persone affette da autismo e provocano danni così importanti nella cellula che è sufficiente una sola mutazione a determinare lo sviluppo della malattia, spiega De Rubeis. “Le varianti comuni nella popolazione, invece, agiscono in concerto: ogni variante incrementa di pochissimo il rischio di sviluppare la malattia ed è il peso collettivo di tutte le varianti a contribuire al rischio”.

I geni di rischio identificati dagli studi genetici condotti fin ora, continua la ricercatrice, “risultano essere espressi, in gran parte, durante la vita prenatale (soprattutto nel secondo trimestre) e nella corteccia prefrontale, che infatti è la sede dei più alti processi cognitivi. I geni di rischio sono importanti nelle cellule progenitrici delle cellule nervose e nei neuroni differenziati, sia eccitatori che inibitori”.

Sono passi importanti verso la conoscenza dell’autismo ma, purtroppo, come precisa Toso, “la grande varietà di geni chiamati in causa non chiarisce il meccanismo prevalente né lo specifica. Usando strumenti statistici raffinati si spera di individuare una via finale comune all’azione dei diversi geni”. Il professore aggiunge che al di là dell’origine poligenica della malattia, non bisogna dimenticare “il sicuro ruolo dei fattori epigenetici”.

Come potranno le ricerche future fare luce sugli interrogativi ancor aperti sulle basi biologiche della patologia?
Secondo De Rubeis è necessario “comprendere meglio i meccanismi molecolari e cellulari che sono modulati dai geni di rischio altamente “penetranti” per questo disturbo, ovvero i geni che più contribuiscono, se mutati, al rischio di sviluppare autismo”. E aggiunge che molti laboratori, come il suo ed altri presso il Seaver Autism Center for Research and Treatment, “si concentrano su specifici geni e mutazioni, per poter gettare le basi per la medicina personalizzata”.

È anche utile, secondo Toso, “studiare le anomalie delle connessioni intracerebrali per ottenere, con la trattografia MRi, una mappa specifica o almeno prevalente nell’autismo” e conclude sottolineando l’importanza, nello sviluppo di farmaci, del ruolo della farmacogenomica.

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