Mieloma multiplo: intervista a David Garrick sul ruolo dell’Rna nello sviluppo della malattia

Gli Rna non codificanti sono molecole il cui ruolo nella cellula fino a pochi anni fa era sconosciuto. Molte ricerche recenti suggeriscono una loro implicazione nello sviluppo di diversi tipi di tumori, tra cui il mieloma multiplo. Un articolo pubblicato dalla rivista Leukemia mostra come un lncRna sia coinvolto nello sviluppo del mieloma multiplo (MM), attraverso la regolazione della segnalazione della citochina interleuchina 6. Ne abbiamo parlato con David Garrick, ricercatore all’Institut de Recherche Saint Louis di Parigi che ha diretto lo studio.

Cosa sono gli lncRna?

In genere a partire dai geni vengono prodotte le proteine tramite una molecola intermediaria, l’Rna. Questo dogma centrale della biologia presenta però delle eccezioni. Da circa 15 anni sappiamo che alcuni geni producono lunghe molecole di Rna che non sono in grado di generare proteine. Queste molecole prendono il nome di Rna lunghi non codificanti (lncRNA). Per molti anni si è pensato che gli lncRna non fossero importanti, con il tempo si è scoperto che invece svolgono dei ruoli significativi all’interno delle cellule, come il controllo dell’espressione di altri geni.

Qual è invece il loro ruolo nello sviluppo dei tumori?

Diversi studi hanno dimostrato che il livello di molti di questi lncRna cambia nelle cellule tumorali. Queste osservazioni suggeriscono che alcuni lncRna potrebbero contribuire allo sviluppo della malattia. Poiché queste molecole controllano l’espressione di geni bersaglio, possono contribuire alla crescita del tumore e alla progressione della malattia in vari modi. Questi includono l’alterazione del ciclo cellulare e il potenziamento della proliferazione delle cellule tumorali, influenzando le vie di segnalazione che sono importanti per la crescita del tumore, modificando la sensibilità al farmaco e la risposta alla terapia e persino agendo sull’angiogenesi o sul modo in cui le cellule tumorali interagiscono con le cellule circostanti.

Cosa possiamo dire in particolare sullo sviluppo del mieloma multiplo?

Anche nei pazienti con mieloma multiplo sono state osservate delle alterazioni dei livelli di lncRna. Al momento, la sfida consiste nell’identificare quali di questi lncRNA siano veramente importanti per il mieloma multiplo e quindi capire attraverso quali meccanismi influenzano le cellule tumorali.

Perché avete studiato proprio l’lncRna CRNDE? Cosa avete scoperto?

Partendo dai dati di studi precedenti condotti sul MM, abbiamo adottato un approccio di data mining (estrazione di dati) per cercare di identificare gli lncRNA che potevano essere importanti per lo sviluppo della malattia. Questo ci ha portato a concentrarci su un lncRNA chiamato CRNDE (Colorectal Neoplasia Differentially Expressed), che svolge un ruolo anche in altri tipi di cancro, compresi alcuni tumori del colon, della mammella, del polmone e del fegato. Utilizzando una coorte di pazienti affetti da MM dell’Hôpital Saint Louis di Parigi, abbiamo dimostrato che i livelli di CRNDE aumentano nelle cellule tumorali dei pazienti con MM e che i livelli più alti di questo lncRNA sono correlati a una malattia più grave.

Qual è la funzione di CRNDE?

Proprio per rispondere a questa domanda, abbiamo utilizzato la tecnologia CRISPR attraverso la quale abbiamo inibito l’espressione di CRNDE nelle cellule di pazienti con mieloma multiplo coltivate in laboratorio. Abbiamo scoperto che senza CRNDE le cellule diventano meno capaci di formare tumori e più sensibili al desametasone, un farmaco comunemente usato nel trattamento del MM. Abbiamo poi identificato i geni bersaglio la cui espressione dipendeva da CRNDE e abbiamo scoperto che questo lncRna controlla l’espressione del gene IL6R, che codifica un componente del recettore dell’interleuchina 6 (IL6). Questo è molto interessante, poiché IL6 è una citochina estremamente importante per la crescita delle cellule del tumore e per la resistenza al trattamento. Abbiamo dimostrato che se CRNDE è assente nelle cellule, queste rispondono meno ai segnali IL6. Quindi il nostro studio indica che CRNDE, nei pazienti con mieloma multiplo, aumenta i livelli del recettore IL6 sulle cellule tumorali, rendendole più sensibili alla ricezione dei segnali IL6 coinvolti nella malattia.

Quali sono le implicazioni terapeutiche della vostra scoperta?

Il legame tra la segnalazione di CRNDE e IL6 nel mieloma multiplo suggerisce che l’inibizione di questo lncRna possa essere un modo per indebolire la segnalazione di IL6 e migliorare o prolungare la sensibilità al farmaco in alcuni pazienti. Lo sviluppo di molecole che inibiscono gli lncRna (ad esempio il cosiddetto Locked Nucleic Acid (LNA) o GapmeRs) è un campo in rapida espansione nel settore delle biotecnologie, e tali molecole possono eventualmente essere sviluppate per inibire CRNDE nei pazienti con mieloma multiplo e altri tipi di cancro in cui è coinvolto CRNDE.

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