Malattie genetiche rare: encefalopatia da deficit del gene gnao1, al via la seconda conferenza europea

Descritta per la prima volta nel 2013 è una malattia neurologica severa ad esordio infantile che si manifesta con disturbo del movimento, epilessia e disabilità di sviluppo. In Italia sono circa dieci i casi accertati, un centinaio a livello globale, ma si tratta di una cifra probabilmente sottostimata. E’ l’encefalopatia da deficit del gene GNAO1. Dal 1 al 3 ottobre si svolgerà la Seconda Conferenza Europea in modalità online

L’encefalopatia da deficit del gene GNAO1 è una condizione genetica rara, descritta per la prima volta nel 2013 da parte di un gruppo di ricercatori giapponesi (Nakamura et al., 2013), i cui sintomi possono rendersi evidenti fin dai primi mesi di vita. In letteratura sono stati riportati circa 100 pazienti, dieci in Italia, ma si tratta di un numero probabilmente destinato a crescere considerata la recente descrizione della condizione.  In base alle conoscenze attuali sappiamo che il fenotipo è puramente neurologico e combina in maniera variabile e con diversi gradi di severità Disturbo del movimento, Disturbo del Neurosviluppo ed epilessia. Al momento i meccanismi patogenetici attraverso i quali la malattia si manifesta non sono chiariti, così come la sua storia naturale. La ricerca si sta concentrando sulla messa a punto di modelli preclinici in grado di chiarire i meccanismi patogenetici ed ipotizzare una terapia, al momento non disponibile.

Tale condizione sarà oggetto della Seconda Conferenza Europea GNAO1 che si terrà dal 1 al 3 Ottobre 2020 in modalità online. Si tratta del secondo appuntamento, dopo il primo dello scorso anno organizzato con l’impegno dell’associazione Famiglie GNAO1 che in Italia riunisce le famiglie dei pazienti affetti da questa grave condizione. La conferenza renderà possibile un confronto tra gli esperti italiani e internazionali di questa rara patologia.

Il gene GNAO1 codifica per una delle tre subunità che compongono le proteine G inibitorie chiamata G AlphaO, fondamentale nella complessa catena di comunicazione molecolare che avviene tra le cellule, in particolar modo nella trasmissione del segnale nelle cellule nervose.

Si tratta di una condizione estremamente complessa sul piano clinico. Inizialmente associata ad una grave forma di encefalopatia epilettica, negli ultimi anni è diventato chiaro che si tratta nella maggior parte dei casi di un grave disturbo del movimento associato a grave disturbo del neurosviluppo con o senza epilessia.

I disturbi del movimento più comunemente associati sono corea e distonia che possono manifestarsi anche in maniera parossistica ed evolvere verso lo stato distonico farmacoresistente, una delle più gravi forme cliniche di disturbo del movimento. Il coinvolgimento del distretto cranio-cervicale determina la presenza di disfagia e disartria che possono essere severe. L’età di insorgenza del disturbo del movimento può variare dai primi mesi alla fine della prima decade di vita. Alcuni bambini possono mostrare, anche in via transitoria, stereotipie e condotte autolesive a carattere  compulsivo.

Malgrado la scarsa definizione della storia naturale di malattia sappiamo che lo spettro fenotipico è ampio e accoglie casi con manifestazioni più lievi di malattia. Sappiamo inoltre che alcuni segni clinici come ipotonia di tipo centrale severa con ritardo di acquisizione delle competenze posturali, ritardo psicomotorio e movimenti involontari possono essere i primi segni di questa condizione. I bambini con deficit di GNAO1 possono essere anche ipocinetici, cioè si muovono poco e non presentano quella motilità spontanea che caratterizza i bambini normali; tipicamente alternano  movimenti parossistici e marcata riduzione di movimento. Il ripetersi dei parossismi coreici e/o distonici sembra inoltre impoverire, talvolta in maniera solo transitoria con brevi fasi di regressione, le competenze motorie che il bambino aveva precedentemente acquisito.

La maggiore conoscenza dello spettro fenotipico e dei segni con i quali la malattia si manifesta ha già condotto ad una anticipazione dei tempi necessari per formulare una diagnosi.

Come clinici e ricercatori impegnati nell’ambito delle malattie neurologiche rare, specie quando severe e complesse come nel caso dell’encefalopatia da deficit di GNAO1, siamo interessati alla definizione della storia naturale di malattia e alla comprensione dei meccanismi patogenetici attraverso la messa a punto di modelli preclinici che riproducano il più fedelmente possibile il fenotipo umano. L’obiettivo è lo sviluppo  di trattamenti efficaci in grado di modificare la storia naturale della malattia.

Di Vincenzo Leuzzi
Responsabile della UOC di Neuropsichiatria Infantile presso il Policlinico Umberto I

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