Lunghi tempi e tempi brevi. La ricerca in questo momento ha bisogno di prendere in considerazione entrambi. Le persone attualmente affette da Covid-19 sono più di 2 milioni in tutto il mondo e, sebbene la maggior parte di queste guarirà naturalmente, senza bisogno di alcuna terapia, circa il 20%-30% sviluppa una forma grave della malattia, con sintomi che richiedono il ricovero in ospedale. Per questi pazienti, ad oggi, non esistono trattamenti approvati ed efficaci per contrastare l’infezione virale, quindi la scienza deve agire velocemente.
Individuare dei farmaci, tra quelli già esistenti e magari approvati per altre malattie, che possano essere efficaci contro il nuovo coronavirus, è sicuramente il modo più rapido per trovare una terapia anche se forse non il più efficace. La molecola è già stata messa a punto, se ne conosce il profilo di sicurezza, è già disponibile in commercio e può essere facilmente messa a disposizione degli ospedali per i trial clinici.
D’altra parte, e qui arriviamo ai tempi lunghi, i farmaci più efficaci sono probabilmente quelli che agiscono in modo specifico sul virus in questione. Per ottenerli, però, occorre tempo, in genere anni. Bisogna studiare Sars-Cov-2, capirne il meccanismo d’azione e mettere a punto delle molecole ad hoc, testarle in laboratorio e poi dare inizio ai vari studi clinici sui pazienti.
La soluzione ottimale resta comunque non fare ammalare affatto le persone e questo risultato, parlando esclusivamente di terapie e non delle misure che possono essere messe in atto, si può ottenere solo con un vaccino. Anche in questo caso però parliamo di 12-16 mesi di studi e ricerche prima che ve ne sia uno disponibile in commercio e su vasta scala. La ricerca, nei laboratori di tutto il mondo, procede su questi fronti diversi. Alcuni cercano di conoscere meglio il virus, usando tecniche di bioinformatica e biologia molecolare, altri testano delle molecole in vitro, quindi sulle cellule coltivate il laboratorio, altri ancora producono vaccini e in moltissimi ospedali sono partiti i trial clinici per testare decine di farmaci diversi.
Un incredibile numero di trial clinici
Sul sito ClinicalTrials.gov sono registrati al momento 745 studi sui pazienti affetti da Covid-19, mentre nel database dell’Oms, 697. Gli studi europei, quelli registrati sull’EU Clinical trial register, sono 114.
È una mole enorme di trial, alcuni condotti nei singoli ospedali, altri a livello nazionale, come il Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) trial, promosso dall’Università di Oxford. Gli ospedali del Regno Unito che parteciperanno forniranno ai pazienti o le cure standard oppure, oltre alle cure standard anche uno dei farmaci fin ora raccomandati.
Le ricerche si concentreranno inizialmente su lopinavir-ritonavir, un cocktail di antivirali usati contro l’Hiv, desametasone, uno steroide in genere usato per ridurre l’infiammazione, l’idrossiclorochina, un antimalarico e l’azitromicina, usata in genere come antibiotico. Peter Horby, professore di Emerging Infectious Diseases and Global Healthad Oxford e direttore del trial ha spiegato che lo studio clinico sarà il più possibile aperto all’introduzione di nuovi trattamenti che mostrino una possibile efficacia.
Ci sono poi degli studi, in Europa, promossi dalle case farmaceutiche, che coinvolgono più paesi, tra cui l’Italia. Tra questi emergono i trial per testare remdesivir, inizialmente messo a punto contro l’ebola e tocilizumab, usato per l’artrite reumatoide. E infine le collaborazioni internazionali, tra cui spicca solidarity, il progetto lanciato dall’Oms con l’obiettivo di raccogliere dati sulla sicurezza e l’efficacia dei farmaci testati contro Sars-Cov-2 negli ospedali di tutto il mondo.
I bersagli principali
Uno sforzo enorme ed inedito, a cui è difficile stare dietro. Ogni giorno vengono proposti nuovi studi e nuove terapie e forse non ha senso riportarne un elenco esaustivo. Può essere però interessante, per capire come agiscono i farmaci attualmente oggetto di studio, ripercorrere le tappe dell’infezione virale e soffermarsi di volta in volta sull’azione delle molecole in grado di inibire un diverso processo patologico.
Una volta entrato nel corpo, per via aerea, Sars-Cov-2 punta alle cellule del tratto respiratorio, in particolare quello inferiore, quindi bronchi e polmoni, che presentano, sulla loro superficie, una proteina chiamata ACE2 e un’altra, chiamata TMPRSS2. Entrambe sono fondamentali per l’infezione. La prima rappresenta l’aggancio usato dalla proteina Spike del virus per entrare nelle cellule, la seconda è necessaria per l’attivazione di Spike.
Questo meccanismo è il bersaglio terapeutico di farmaci come il camostat mesilato. Si tratta di un medicinale, con proprietà anticoagulanti, antivirali e anticancro utilizzato in Giappone per il trattamento della pancreatite acuta e altre condizioni infiammatorie. Gli studi in vitro condotti in Giappone suggeriscono che il camostat sia proprio in grado di inibire il legame tra Spike e le cellule umane, agendo su TMPRSS2. Sono previsti degli studi clinici per verificare l’effetto sui pazienti, ne è partito un in Danimarca, che dovrebbe dare dei risultati entro l’anno.
Dopo l’aggancio attraverso ACE2, il virus fonde la sua membrana con quella della cellula, a questo punto il materiale genetico del coronavirus, una molecola di Rna, viene rilasciato all’interno della cellula contenuto in una specie di “bolla”, una vescicola, al cui interno l’ambiente è piuttosto acido.
Potrebbe essere il momento in cui entra in gioco la clorochina o l’idrossiclorochina. In realtà non si sa come questi farmaci usati in genere contro la malaria, malattia provocata da un parassita e non da un virus, possa avere un’azione antivirale. È stato suggerito che, queste molecole siano in grado di entrare nella “bolla”, che si forma intorno al virus in seguito alla fusione con la cellula ospite e modificarne il pH, impedendo così che l’infezione prosegua. Sono in corso moltissimi studi per verificare l’efficacia della clorochina, dell’idrossiclorochina nei pazienti affetti da Covid-19.
Tornando all’infezione, il filamento di Rna, protetto nella sua vescicola acida all’interno della cellula, contiene tutte le informazioni necessarie alla vita del microrganismo, proprio come il nostro Dna, e a partire da questo è possibile creare moltissime altre particelle virali.
Come? L’Rna deve essere prima tradotto in proteine, e per farlo prende in prestito gli strumenti della cellula umana, alcune di queste formano il capside, l’involucro del virus, altre servono per replicare l’Rna del virus e produrne molte altre copie.
Questo processo può essere inibito da diversi farmaci. Primo tra tutti remdesivir, una molecola che somiglia a una delle basi azotate che compongono l’Rna, l’adeonosina. Gli studi in corso sono molti e coinvolgono più di dieci centri solo in Italia. Sono oggetto di ricerca anche gli interferoni, in particolare l’interferone b, delle piccole molecole rilasciate dalle cellule del sistema immunitario per contrastare l’infezione che sembrano inibire la replicazione virale.
Siamo al punto in cui, con l’aiuto della cellula ospite, vengono prodotte molte copie di Rna virale e proteine del capside. Questi elementi si assemblano per formare nuove particelle virali. Una sola cellula può rilasciarne milioni prima di essere distrutta e tutte queste particelle possono infettare nuove cellule, provocando la reazione del sistema immunitario. Nella maggior parte dei casi le infezioni da Covid-19 provocano febbre, a volte però, una reazione eccessiva delle nostre difese immunitarie può portare all’attacco delle cellule polmonari stesse e all’ostruzione dei polmoni, rendendo difficile la respirazione, situazione che in alcuni casi sfocia in sindrome da distress respiratorio acuto e infine alla morte.
Per questo occorrono farmaci che agiscono sulla risposta immunitaria, come il tocilizumab, un anticorpo che inibisce l’interleuchina 6, coinvolta nel processo infiammatorio. Anche in questo caso gli studi in corso, di fase due o tre, italiani o sponsorizzati a livello internazionale, sono numerosi.
Anche baricitinib, attualmente approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide, proprio come tocilizumab, potrebbe avere un ruolo nella riduzione della risposta immunitaria: è un inibitore di alcuni enzimi coinvolti nell’infiammazione. Oltre alla sua attività antiinfiammatoria, baricitinib ha anche dimostrato attività antivirale e pertanto, potrebbe rappresentare un ulteriore alternativa terapeutica per il trattamento di Covid-19.
Ci sono poi emapalumab e anakinra, un anticorpo anti interferone gamma e un antagonista del recettore per l’interleuchina 2. Possono essere usati in combinazione per ridurre l’infiammazione e il distress respiratorio e proprio a questo scopo, l’Aifa ha approvato uno studio che coinvolge diversi centri in Italia, per valutarne l’efficacia. Oggetto di studio anche l’anticorpo sarilumab, anch’esso, come tocilizumab, inibitore dell’interleuchina 6. A marzo sono partiti gli studi negli Stati Uniti e da aprile è stato lanciato un trial che coinvolge diversi paesi in Europa, tra cui l’Italia, ma anche il Canada e la Russia.
Tutte le istituzioni, tra cui l’Oms, l’Ema, l’Aifa e l’Fda sono d’accordo su un punto: per poter valutare l’efficacia di un farmaco sono indispensabili degli studi clinici randomizzati e su larga scala. Solo quando questi daranno dei risultati si potranno dare delle valutazioni, sia sull’efficacia che sulla sicurezza.
Anche se i farmaci testati hanno un profilo di sicurezza noto, non si sa che effetto possano avere nei pazienti affetti da Covid-19, e non si conoscono gli effetti collaterali nei pazienti che presentano altre condizioni pregresse, come il diabete, le malattie cardiovascolari o il cancro, che rappresentano la maggior parte dei casi gravi di polmonite, insieme agli anziani.
Per questa ragione bisogna essere prudenti. La clorochina è un esempio: l’Ema ha messo in guardia sui possibili effetti indesiderati, anche gravi, che essa può provocare, in particolare se somministrata in dosi elevate o in combinazione con altri farmaci.
Una questione d’immunità
La storia dell’infezione virale però non è conclusa. Un’altra opportunità terapeutica viene dal plasma (la parte liquida del sangue) dei guariti. Se nel plasma delle persone ci sono abbastanza anticorpi, questi possono essere forniti ai pazienti permettendo loro di sviluppare la cosiddetta immunità passiva che consiste, non nella produzione degli anticorpi da parte del sistema immunitario del paziente, processo stimolato da un vaccino, bensì nel fornire all’organismo degli anticorpi già pronti, che possono agire immediatamente contro il virus.
La plasmaferesi, il trasferimento di plasma, è una procedura conosciuta da tempo e da alcune settimane proposta anche per trattare Covid-19, ne abbiamo parlato in un articolo due settimane fa. Anche in questo caso, occorrono degli studi clinici per verificare l’efficacia di questa strategia e sin effetti un ampio studio clinico approvato dall’Fda è appena partito in America, mentre in Italia ci si prepara a seguire il protocollo messo a punto a Pavia.
I vaccini invece portano allo sviluppo dell’immunità attiva, stimolano il sistema immunitario a produrre anticorpi specifici contro un virus. Lo sviluppo dei vaccini in genere richiede tempo, ma in questa circostanza ha subito un’accelerazione inedita. L’11 gennaio è stato sequenziato il coronavirus e il 16 marzo sono partiti i primi test clinici. A inizio mese il panorama globale di ricerca e sviluppo sui vaccini comprendeva 115 candidati, come riporta un articolo di Nature, di questi, 78 progetti sono confermati come attivi, 73 sono in fase esplorativa pre clinica e 5 si sono recentemente passati allo sviluppo clinico, tra cui mRNA-1273 di Moderna, Ad5-nCoV di CanSino Biologicals, INO-4800 di Inovio, LV-SMENP-DC e aAPC dello Shenzhen Geno-Immune Medical Institute. Numerosi altri sviluppatori di vaccini hanno indicato piani per avviare test sulle persone nel 2020.
Continuano i test in vitro
Mentre i trial clinici si moltiplicano, proseguono gli studi in vitro per selezionare altri farmaci da testare sui pazienti. Uno in particolare ha attirato l’attenzione generale: ivermectin, un antiparassitario che, in uno studio australiano condotto sulle cellule, ha mostrato una capacità di ridurre in 48 ore la carica virale di Sars-Cov-2.
Gli effetti ottenuti sulle cellule in provetta sono comunque in genere ben diversi rispetto a quelli osservati nel corpo umano che, inutile dirlo, è infinitamente più complesso. Occorreranno parecchi mesi per valutare l’effettiva efficacia di questa molecola ed è di certo molto presto, anche in questo caso, per parlare di speranza o di una nuova arma contro Sars-Cov-2.
C’è poi il farmaco EIDD-2801 che è in grado di inibire la replicazione del virus nelle cellule polmonari umane coltivate in laboratorio. L’Fda ha approvato l’avvio di una decina di studi clinici per valutare l’effetto di questa pillola antivirale sui pazienti, inizieranno nel corso dei prossimi mesi, intanto l’Aifa sta valutando la molecola.
Conclusioni
La ricerca dunque procede, ad una velocità inedita e a livelli diversi. Possiamo apprezzare ogni tappa della sperimentazione dei farmaci: lo studio del virus, per capire quali molecole possono contrastarne l’azione, in un momento o l’altro dell’infezione; le sperimentazioni in vitro per valutare l’effetto dei candidati terapeutici sulle cellule infette; i trial clinici per verificare l’efficacia effettiva e la sicurezza dei farmaci nei pazienti affetti da Covid-19, in particolare nei casi gravi.
E poiché la quantità genera qualità, gli studi clinici per testare i farmaci più promettenti si moltiplicano, sia quelli condotti dai singoli ospedali sia quelli su scala nazionale o internazionale. Uno sforzo globale senza precedenti, su tutti i fronti, per contrastare il virus.
La scienza avanza con cautela e non annuncia vittorie per il momento. Nonostante la fretta e il desiderio che ognuno di noi ha che si arrivi alla cura definitiva, bisogna necessariamente avere pazienza. Non ci sono dubbi del fatto che un tale dispiegamento di energie e risorse darà i suoi frutti, anche se non è possibile sapere quando.
