Covid. “Ricerca e politica non vanno sempre d’accordo”. Il caso Remdesivir. Intervista al General Manager di Gilead Italia, Confalone

Una vita fra Milano, dove c’è la sede italiana di Gilead e Roma dove vive la sua famiglia. 53 anni, sposato con 2 figlie e, da buon partenopeo, una grande passione per la pallanuoto. Parliamo di Valentino Confalone, General Manager di Gilead Italia. Con lui abbiamo fatto una lunga chiacchierata sui temi legati all’innovazione passando attraverso la pandemia e le sfide che attendono il settore sanitario e farmaceutico nei prossimi mesi.

Partiamo dal Covid. Il settore farmaceutico in questi mesi, è stato in prima linea per trovare soluzioni terapeutiche efficaci ma anche per tentare di sviluppare un vaccino in tempi record. Anche Gilead grazie a uno dei suoi farmaci ha provato a dare soluzioni immediate a clinici e istituzioni.  Ci racconta come avete vissuto questa esperienza e cosa avete fatto in questi ultimi mesi?

È stato, come per tanti, un periodo intensissimo e molto complesso ma anche estremamente denso e straordinario per certi versi. Dal 23 febbraio abbiamo creato una task force che inizialmente si è occupata di gestire tutte le questioni interne relative alla messa in sicurezza dei dipendenti e dell’azienda.  Una volta fatto questo, la task force si è occupata dello sviluppo del remdesivir.

Come siete arrivati a pensare che il remdesivir potesse avere un’efficacia nella lotta al Covid?

Noi abbiamo la fortuna di 30 anni di esperienza in virologia e quindi una biblioteca importante di antivirali studiati in diverse patologie. E da subito, è sembrato evidente che ci fosse un candidato, il remdesivir, che aveva dimostrato un potenziale di efficacia su virus simili a quelli del Sars Cov-2.  In Gilead sono state migliaia le persone che, a livello globale, hanno lavorato su questo e ci tengo a dirlo, numerose anche nella filiale Italiana.

Una volta individuata la potenzialità del farmaco, cosa avete fatto?

Ci siamo concentrati su tre aspetti. Il primo aspetto è stato quello della ricerca. Bisognava capire se effettivamente la molecola fosse efficace sul Sars-Cov-2. Avevamo delle prove in vitro su virus simili che però andavano confermate sul virus specifico e poi andavano messe in piedi le classiche 3 fasi di sperimentazione che si fanno per testare un farmaco. Ovviamente in maniera super-accelerata vista la situazione. Quindi quella di mettere in piedi gli studi clinici è stata la prima preoccupazione.

Immagino la complessità dell’operazione. Le istituzioni come si sono poste verso le aziende che stavano implementando i primi studi di efficacia?

Una collaborazione grandissima. Non sarebbe stato possibile avviare studi e ottenere i risultati che poi abbiamo avuto, se anche le istituzioni non avessero semplificato e accelerato l’intero processo. Ovviamente sempre mantenendone il rigore e senza saltare nessun passaggio. Esattamente come avviene oggi per i vaccini, la stessa rigorosità è stata applicata a suo tempo per i trattamenti. Per fare un esempio basti pensare all’istituzione di un comitato etico unico. Se ne parlava da anni nell’industria come una delle possibili soluzioni per accelerare l’efficienza della ricerca e questa cosa è stata attuata in Italia durante l’emergenza Covid. Tutto questo, unito all’impegno delle tantissime persone che globalmente hanno lavorato sulla sperimentazione, ha permesso di avere velocemente delle risposte.

Primo aspetto abbiamo detto l’impegno per implementare le fasi di sperimentazione. Il secondo step quale è stato?

Il secondo aspetto è stato quello produttivo. Noi, a gennaio, avevamo solamente 5.000 trattamenti disponibili. Era il numero che serviva per fare gli studi clinici sull’Ebola. Il prodotto non era commercializzato e ci siamo ritrovati con una domanda che improvvisamente è esplosa. Quindi sviluppare la capacità produttiva è stata la seconda grande esigenza.

La produzione è un fiore all’occhiello del settore farmaceutico italiano. Su questo aspetto abbiamo avuto un ruolo anche in Italia?

Anche qui l’Italia ha avuto un ruolo non da poco. Perché abbiamo diversi colleghi che pur non dipendendo dalla filiale Italiana sono di base a Milano e hanno la responsabilità globale di alcuni fornitori fra cui quelli italiani che sono stati coinvolti con un peso importante nel processo produttivo. Ad esempio in Italia, in Lombardia, c’è uno dei principali produttori del principio attivo del remdesivir che, insieme a altri quattro produttori italiani, è inserito in un network di produzione globale. Un network che ha permesso oggi di avere quei milioni di trattamenti che, in pochi mesi dall’avvio di questa fase produttiva, sono stati messi a disposizione dei pazienti.

Ricerca, produzione e immagino che il terzo step sia stato portare il farmaco negli ospedali.

La più complessa delle tre cose che abbiamo fatto è stata quella di rendere da subito disponibile il farmaco attraverso i vari i programmi di uso compassionevole. Il farmaco era poco, nonostante stessimo accelerando i tempi produttivi e le quantità. Ma la domanda è esplosa. Quindi gestire, insieme alle autorità, questo scompenso fra disponibilità e bisogno è stata sicuramente l’esperienza più difficile.  Dovevamo assicurare che il farmaco arrivasse dove ce ne era più bisogno.  In questo la dedizione e l’impegno che hanno profuso le persone al lavoro su questo aspetto è stato incredibile sia da parte di chi lavorava nelle istituzioni che negli ospedali ma anche in azienda. Il coinvolgimento professionale e emotivo di questa fase ha dato un senso al lavoro che è stato fatto. Lo abbiamo avvertito tutti chiaramente. Ancora più di altre esperienze precedenti nell’Hiv o nell’epatite dove pure il coinvolgimento è stato molto forte. Più di recente, abbiamo lavorato per rendere disponibile il farmaco attraverso meccanismi che, oggi, sono noti ma che all’epoca erano sconosciuti.

Ce li spiega meglio questi meccanismi?

Sono due. Parliamo dell’Emergency Support Instrument (ESI) che prevede un acquisto centralizzato da parte della Commissione Europea e quello, più recente, del Join Procurement Agrement (JPA) con il quale la commissione europea ha definito il quadro contrattuale generale, il prezzo e le condizioni ma poi ogni singolo paese lo implementa con accordi specifici. Anche questo è stato tutto completamente nuovo in una fase in cui c’era necessità di dare continuità al trattamento di quei pazienti che ne avevano bisogno e non avevano molte altre soluzioni terapeutiche.

Qualche polemica c’è stata su questo… Le andrebbe di parlarne?

In questo contesto questa sensazione di orgoglio e di condivisione che abbiamo avuto con le istituzioni, i clinici e con tutte le persone coinvolte lascia spazio a un senso di disagio quando, ogni tanto, leggiamo qualche commento negativo sul ruolo che ha avuto l’industria nella fase di commercializzazione. Mi riferisco, evidentemente, all’impatto dei dati dello studio Solidarity dell’Oms sull’opinione pubblica.

Possiamo comparare i vostri studi sul remdesivir e quello dell’OMS. Come spiega le differenze che sono emerse?

Su questo ci sono dati sviluppati in maniera rigorosa dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases, il principale centro di infettivologia americano presieduto dal professor Fauci, che ha portato a termine lo studio ACTT-1 sulla base del quale gli enti regolatori dei principali paesi al Mondo, dagli Stati Uniti al Giappone hanno autorizzato l’utilizzo del farmaco. FDA, EMA e gli altri enti regolatori hanno valutato che sulla base degli studi, ci fosse un rapporto rischio/beneficio favorevole all’uso del farmaco. Nel caso dell’EMA si tratta di un’approvazione condizionata e questo vuol dire che man mano che si generano nuove evidenze, le autorità continuano a valutare questo rapporto rischio/beneficio. I dati dello studio Solidarity, recentemente pubblicati, hanno creato un dibattito che credo sia sano e giusto che ci sia. Più dati vengono generati e più conoscenza abbiamo sull’utilizzo del farmaco e meglio capiamo il corretto contesto di utilizzo che garantisce l’uso più appropriato del farmaco. Lo studio Solidarity ha un rigore diverso rispetto all’ACTT-1 perché è uno studio in aperto, non è uno studio randomizzato in doppio cieco. Quindi ha un livello scientifico diverso, ma ciò non toglie che porta delle informazioni scientifiche importanti e tutto sommato, compatibili con quelle del ACTT-1 contrariamente a quello che si dice.

In che senso compatibili?

Perché l’ACTT-1 ha dimostrato che il remdesivir aiuta ad accelerare il recupero del 30-40% rispetto alla malattia. Stiamo parlando di 10 giorni invece di 15 in media che non è poco per un paziente che è intubato o in ossigenoterapia. Inoltre riduce del 43% il numero di casi che necessitano di ventilazione meccanica invasiva. Poi ha dimostrato che in alcune tipologie di pazienti- quelli a basso flusso di ossigeno, cioè quelli che hanno bisogno di ossigeno supplementare ma ha basso flusso – c’è anche un miglioramento significativo del tasso di mortalità. Quello che invece, non ha dimostrato lo studio ACTT-1 è che ci sia un miglioramento statisticamente significativo sull’intera popolazione per quanto riguarda la mortalità. C’è solo un trend. Questa è anche la conclusione a cui arriva lo studio Solidarity dell’Oms che dice che non è dimostrato un miglioramento del tasso di mortalità sull’intera popolazione trattata. Tra l’altro molto eterogenea e con una disomogeneità dei sistemi sanitari da cui provengono i dati. Lo studio Solidarity raggiunge una conclusione sul dato di diminuzione del tasso di mortalità sulla totalità della popolazione trattata che oggi, il remdesivir effettivamente non ha dimostrato ma non intacca le altre conclusioni dello studio ACTT-1 sulla base delle quali le autorità regolatorie hanno approvato l’utilizzo del farmaco cioè il miglioramento del decorso.

Il messaggio che è passato è stato un po’ diverso, come se lo spiega?

Questo dibattito che a un certo punto è diventato politico più che scientifico purtroppo non facilita le cose. La cosa più grave è che il dibattito nel momento in cui perde i termini di scientificità che deve avere, quindi analisi critica di dati e le implicazioni che questi dati hanno, rischia poi di portare a un eccesso opposto che quello di limitare l’utilizzo di alternative terapeutiche per i pazienti in un contesto in cui ce ne sono poche. Giustissima la discussione scientifica e una analisi critica del dato che emerge ma è importante che questa discussione sia legata a una analisi dei dati oggettivi e non all’emozione o alla strumentalizzazione dell’informazione per altri fini. Ne va della salute dei pazienti e di tutti quanti noi.

Ultima domanda, poi cambiamo argomento, sul prezzo del farmaco. Anche su questo si è discusso

Noi restiamo estremamente orgogliosi del lavoro che abbiamo fatto. Ricerca, disponibilità del farmaco ma le dico anche sul prezzo che abbiamo scelto. Un prezzo che rispetto alle valutazioni di cost-effectiveness fatte a suo tempo anche dall’Icer, l’ Institute for Clinical and Economic Review, allineato ai valori che lo stesso istituto aveva definito e tutti sappiamo che di solito non è molto “gentile” con le aziende farmaceutiche rispetto ai prezzi che definiamo. Io ritengo che sia stato apportato un valore effettivo nell’armamentario terapeutico che oggi i clinici hanno. Nella speranza che poi se ne trovino anche di migliori. È evidente che non è la risposta definitiva.

Tocchiamo un tema molto caro alle nostre testate. il tema dell’innovazione. Gilead, possiamo dirlo, passerà alla storia per aver dato al Mondo la terapia che ha sradicato il virus dell’epatite C. Ma è attiva anche con terapie innovative per la cura dell’Hiv e dallo scorso anno è protagonista nella nuova frontiera terapeutica delle Car-T per alcuni tumori ematologici. Come si possono trasformare le tante innovazioni terapeutiche in arrivo in un’opportunità per sviluppare nuovi schemi di collaborazione con gli enti regolatori al fine di rendere queste innovazioni disponibili per i pazienti?

Abbiamo dovuto imparare un nuovo termine che è “Sostenibilità”. Ricordo che non più di 10 anni fa, la sostenibilità non era un tema prioritario nello sviluppo di un farmaco. Oggi è tutto diverso. Già dalla prima fase dello sviluppo iniziamo a porci delle domande relative alla sostenibilità per i sistemi sanitari rispetto al farmaco che si sta andando a sviluppare. È una domanda che ormai impregna anche la fase di ricerca e sviluppo. Non avrebbe senso sviluppare farmaci a cui poi non si possa avere accesso per motivi di costo o per problemi finanziari. Questo ci porta anche a studiare e ideare delle soluzioni che possono essere individuate per garantire allo stesso tempo la disponibilità del farmaco e la sostenibilità dei sistemi sanitari. L’esempio di Sovaldi è un bellissimo esempio da questo punto di vista e anche quello delle Car-T. Due casi diversi che hanno portato a soluzioni diverse. In pratica per ogni situazione è necessario trovare una soluzione specifica e adeguata al problema.

Proviamo a fare un paragone fra l’approccio alla rimborsabilità del Sovaldi e quella delle Car-T?

Per Sovaldi il problema era un costo unitario del trattamento relativamente basso. Al contrario di quanto si è detto. Pensi che un intero ciclo di terapia non è mai costato in Italia più di 15mila euro al Sistema Sanitario molto simile a quello dei trattamenti a base di interferone utilizzati in passato con tassi di efficacia e tollerabilità largamente peggiori. Il vero problema era la grande quantità di pazienti già diagnosticati e che andavano trattati. La questione non era il valore del farmaco. Il farmaco era efficace fra il 96 e il 98%, non aveva particolari effetti collaterali e garantiva in appena sei anni, come ha stimato l’Università di Tor Vergata, il recupero dell’investimento fatto in termini di risparmi per il sistema sanitario. Quindi parliamo di un investimento straordinario per il Servizio Sanitario Nazionale. Il problema era il budget impact, per il numero di trattamenti da fare tutti insieme. La soluzione è stata un accordo che vincolasse le parti facendo scendere il prezzo del farmaco in base al numero dei pazienti trattati che insieme all’istituzione del fondo per i farmaci innovativi ha permesso al sistema sanitario di curare nel giro di 5 anni ben oltre 220mila persone in Italia senza far saltare il sistema. Questo grazie anche a questo modello innovativo di rimborsabilità.

Invece con le Car-T?

Con le Car-T abbiamo una situazione diversa. Ci troviamo fortunatamente di fronte a una patologia che colpisce pochissimi pazienti il linfoma a grandi cellule B. Il farmaco e l’intero processo sono oggettivamente molto complessi da sviluppare e quindi c’è un problema di un costo oggettivo e un grande valore per singolo paziente. In questo caso abbiamo un budget impact piccolo ma con un costo alto iniziale e un beneficio che dura l’intera vita dei pazienti che oggi, quando rispondono a questa terapia, sopravvivono a lungo rispetto a una aspettativa di vita di pochi mesi. In questo caso abbiamo sviluppato dei meccanismi diversi. Praticamente viene collegato il pagamento all’effettivo risultato ottenuto.  Il pagamento viene dilazionato nel tempo ed è vincolato all’effettivo risultato in quanto su alcuni pazienti purtroppo la terapia non funziona mentre su altri funziona con un beneficio potenzialmente molto elevato.  Questo comporta una presa di responsabilità da parte dell’azienda che deve accettare il rischio di non vedere riconosciuto economicamente alcunché se il farmaco nella real life non garantisce gli stessi risultati mostrati negli studi clinici.

Questi meccanismi che ci sta descrivendo sono affascinanti ma sono realmente applicabili rispetto alla burocrazia contabile delle singole regioni?

Questi sistemi non sono semplici da realizzare e innanzitutto richiedono la creazione di un registro abbinato a un sistema di tracking dell’evoluzione clinica del paziente. Questo è stato fatto sia in situazioni con numeri limitati di pazienti come nel caso delle Car-T che in altre, come nel caso delle epatiti, dove avevamo un gran numero di pazienti. Quindi sono realizzabili. Inoltre ci possono essere ulteriori benefici. Se i dati raccolti nel registro venissero utilizzati per fare delle analisi ad hoc a posteriori, avremmo anche una ricchezza di dati sui quali sarebbe possibile continuare a lavorare.

Cosa abbiamo imparato da questa pandemia a livello di organizzazione sanitaria e di sistema?

Io credo che una cosa che è risultata evidente per tutti è la centralità del tema salute per il funzionamento di una intera società. Si è capito che il sistema sanitario non è una spesa ma ha una valenza fondamentale per la coesione di una comunità e anche per la sostenibilità e lo sviluppo dell’economia stessa. Quello che noi dicevamo, cioè che la salute è un investimento, ha assunto un significato molto concreto. Risparmiare non in maniera razionale sul sistema salute, nel lungo termine non paga. Questo vale per il sistema salute nel suo complesso ma vale anche nello specifico della spesa farmaceutica.

Torniamo al sistema sanitario. Oltre al valore è emersa anche qualche criticità. Quali sono state secondo Lei?

Innanzitutto a livello di sistema salute sono emersi tutti i punti di forza ma anche le fragilità del sistema sanitario. Un sistema che ha retto nonostante alcuni momenti di difficoltà ma che ha dimostrato di essere troppo ospedale-centrico. Questo è un dibattito aperto ma poi bisogna vedere se saremo capaci di ritarare l’assistenza sanitaria fra ospedale e territorio. Ospedali che siano centri di eccellenza sulle terapie complesse, parlo delle terapie avanzate in ambito oncologico ma anche per altre patologie. Mentre il territorio deve essere strutturato per gestire le cronicità in modo da non creare un afflusso eccessivo negli ospedali. Questa riforma richiede uno sforzo collettivo e una analisi che credo debba essere fatta da tutti gli attori in maniera congiunta non in modo unilaterale.

Rispetto a questo tema come si pone il mondo dal farmaco?

Per quanto riguarda il farmaceutico è risultato ancora più evidente il sottofinanziamento strutturale della spesa farmaceutica. Non posso non ricordare il tema dei tetti sulla spesa che è un tema cruciale. Noi abbiamo una spesa sanitaria che è già ai limiti per garantire una reale universalità di accesso alle cure. All’interno della spesa sanitaria la parte farmaceutica è cronicamente sottofinanziata con una anomalia di due tetti di spesa, uno per quella convenzionata e uno per la spesa ospedaliera, che non si parlano. Questo porta a un sottofinanziamento della spesa ospedaliera e un sovra finanziamento della spesa per i farmaci della medicina del territorio e quello che viene risparmiato nella spesa della medicina convenzionata, non viene reinvestito per finanziare la spesa ospedaliera dove, peraltro, c’è maggiore innovazione. In questo modo l’intero sistema che è già sottofinanziato, risulta ulteriormente sottofinanziato nella parte riguardante il budget ospedaliero.

La politica è sorda a questa problematica?

C’è una proposta di legge nel decreto Bilancio che è in discussione in questi giorni ma non risolve il problema. Condiziona, infatti, l’entrata in vigore di nuove norme che consentirebbero un maggior bilanciamento della spesa farmaceutica alla risoluzione del contenzioso sul payback degli anni precedenti. Il payback è legato a dei calcoli sbagliati che è molto difficile correggere e legando le due cose si rende inapplicabile questa proposta di modifica normativa che almeno va nella direzione giusta. Noi auspichiamo davvero che ci sia una riforma dell’intero meccanismo di governance del farmaco che tenga conto del ruolo che l’innovazione farmaceutica ha per la salute della comunità nel suo insieme. È faticoso ma per lo meno il dialogo è stato avviato e se fosse portato a buon fine sarebbe già un primo risultato nato dall’esperienza di questi mesi.

Lei è oggi l’Amministratore Delegato di una delle aziende più innovative al mondo. Ma se dovesse pensare a un suo maestro, qualcuno a cui si ispira e che Le ha permesso di sviluppare le doti che esprime oggi, di chi ci parlerebbe?

Devo dire che ne ho avuto più di uno e non solo all’interno del mondo farmaceutico. Il primo è un head hunter, Daniele de Luca di Korn Ferry fratello dello scrittore Erri de Luca. Daniele è stato una sorta di mentore nel momento in cui ho dovuto affrontare le scelte più importanti. Ha una visione ed una lucidità straordinaria di quello che è il farmaceutico, di cosa vuol dire lavorare in questo settore. Un’altra persona che ha contribuito alla mia formazione da ragazzo è stato il mio allenatore di pallanuoto. Enzo D’angelo argento olimpico a Montreal ’76. Lui aveva un approccio alla leadership e una gravitas nella gestione della squadra che ho sempre ammirato e che per me è stato un insegnamento nell’approccio nella gestione delle persone. Sapeva tirare fuori il meglio da ognuno di noi in una maniera straordinaria.

 

 

 

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