Al Congresso Annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), che si è tenuto a Chicago dal 30 maggio al 3 giugno, sono stati presentati i risultati dello studio di fase III SERENA-6. I dati hanno evidenziato che camizestrant, in combinazione con un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib), ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel trattamento del tumore al seno avanzato HR positivo.
Questi risultati sono stati pubblicati in contemporanea dal New England Journal of Medicine. Camizestrant appartiene alla classe dei farmaci degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD).
Lo studio SERENA-6
Lo studio ha confrontato il passaggio alla combinazione con camizestrant rispetto alla prosecuzione del trattamento standard con un inibitore dell’aromatasi (IA) (anastrozolo o letrozolo), entrambi in combinazione con un inibitore di CDK4/6, in pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali (HR) e negativo per HER2, il cui tumore presentava una mutazione emergente di ESR1.
Le evidenze
I risultati hanno mostrato che la combinazione con camizestrant ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 56% rispetto al trattamento standard (hazard ratio [HR] 0,44; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,31-0,60; p < 0,00001).
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 16,0 mesi per le pazienti passate a camizestrant rispetto ai 9,2 mesi registrati nel braccio di confronto. Questo beneficio è stato coerente tra i diversi inibitori di CDK4/6 e nei sottogruppi clinicamente rilevanti, inclusi età, etnia, area geografica, tipo e momento della mutazione ESR1.
La combinazione con camizestrant ha anche ritardato significativamente il peggioramento della qualità di vita: in un endpoint esploratorio, ha ridotto del 47% il rischio di deterioramento dello stato di salute globale rispetto al trattamento con inibitore dell’aromatasi (HR 0,53; IC 95%: 0,33-0,82; p < 0,001 nominale). Il tempo mediano al peggioramento dello stato di salute globale è stato di 23,0 mesi con camizestrant, contro 6,4 mesi con inibitore dell’aromatasi (scala EORTC QLQ-C30). Camizestrant ha anche ritardato l’insorgenza del dolore rispetto alla terapia standard.
Gli endpoint secondari
I dati relativi agli endpoint secondari chiave – tempo alla seconda progressione di malattia (PFS2) e sopravvivenza globale (OS) – non erano ancora maturi al momento dell’analisi ad interim. Tuttavia si è osservata una tendenza favorevole in termini di sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2) (HR 0,52; IC 95%: 0,33-0,81; p = 0,0038; soglia p per analisi ad interim: 0,0001). Lo studio continuerà a valutare sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da progressione 2 e altri endpoint principali.
Il profilo di sicurezza di camizestrant
Il profilo di sicurezza della combinazione con camizestrant è risultato coerente con quello noto dei singoli farmaci. Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 60% delle pazienti trattate con camizestrant, rispetto al 46% del gruppo in trattamento con l’inibitore dell’aromatasi. Gli eventi più comuni sono stati: neutropenia – 45% (camizestrant) vs. 34% (inibitore dell’amomatasi) – anemia, 5% in entrambi i gruppi; leucopenia (10% vs. 3%).
I tassi di interruzione del trattamento sono stati molto bassi: 1% nel gruppo camizestrant e 2% nel gruppo dell’inibitore dell’aromatasi, con interruzione dell’inibitore CDK4/6 nell’1% in entrambi i bracci.
Caratteristiche dello studio SERENA-6
SERENA-6 è il primo studio registrativo globale di fase III, in doppio cieco, che adotta un approccio basato sul monitoraggio del DNA tumorale circolante (ctDNA) per rilevare l’insorgenza di resistenza endocrina prima della progressione clinica. Le pazienti con mutazione ESR1 – identificata attraverso biopsia liquida, ma ancora senza segni di progressione – sono state randomizzate a proseguire con inibitore dell’aromatasi o a passare a camizestrant, mantenendo lo stesso inibitore CDK4/6.
Sulla base di questi risultati, camizestrant in combinazione con un inibitore di CDK4/6 ha ottenuto la Breakthrough Therapy Designation (BTD) da parte della FDA per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HR positivo, HER2 negativo, localmente avanzato o metastatico, in seguito alla comparsa di mutazione ESR1 durante la terapia endocrina di prima linea.
I commenti
“In Italia vivono circa 52mila donne con tumore della mammella metastatico – afferma Giampaolo Bianchini, Professore associato e responsabile del Gruppo mammella dell’IRCSS Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano -. Circa il 70% di queste pazienti ha un tumore con espressione del recettore estrogenico (chiamato ER o ESR1) ed è negativo per l’espressione della proteina HER2. La prima linea di trattamento in caso di tumori ‘endocrino sensibili’, circa il 60% di queste pazienti, è estremamente efficace e ben tollerata, consentendo di raggiungere una mediana di sopravvivenza superiore a 5 anni, con molte pazienti che superano i 10 anni”.
“Purtroppo però, dopo un’iniziale risposta – continua Bianchini – il tumore trova il modo di crescere nuovamente. Il meccanismo di resistenza più frequente, in circa il 45% dei casi, è una mutazione a carico del recettore estrogenico ESR1. Camizestrant è una terapia ormonale di nuova generazione, appartenente alla classe di farmaci chiamata SERD, che porta alla potente degradazione selettiva del recettore degli estrogeni. Il farmaco, che ha una eccellente tollerabilità, ha già dimostrato nello studio SERENA-2 di essere estremamente efficace nel far regredire i tumori che alla progressione clinica dimostrano di avere acquisito questa alterazione molecolare. Lo studio SERENA-6 aveva l’obiettivo di dimostrare che il paradigma oncologico adottato negli ultimi 40 anni, cioè il cambio di terapia quando un farmaco clinicamente non funziona più, non è il modo migliore di curare le pazienti, testando l’ipotesi rivoluzionaria che il cambio di terapia debba invece essere anticipato al momento in cui il tumore comincia a sviluppare questo meccanismo di resistenza, cercandolo tramite un semplice prelievo di sangue detto biopsia liquida”.
“Lo studio SERENA-6 – sottolinea Alberto Zambelli, Professore associato di Oncologia all’Università degli Studi di Milano-Bicocca e Direttore dell’Oncologia dell’ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo – dimostra che il passaggio da un inibitore dell’aromatasi a camizestrant in combinazione con uno qualsiasi dei tre inibitori di CDK4/6, dopo la comparsa di una mutazione ESR1, ha più che dimezzato il rischio di progressione di malattia o di morte e ha ritardato in modo consistente il peggioramento della qualità della vita. In questo modo, è possibile prolungare in modo significativo il beneficio clinico della prima linea, trattando la resistenza in via di sviluppo, prima che causi la progressione di malattia e il peggioramento della qualità di vita”.
“Lo studio SERENA-6 – prosegue Zambelli – può guidare un cambio di paradigma e ridefinire l’approccio alla farmacoresistenza in questo tipo di tumore. Per la prima volta, la strategia terapeutica non viene modificata al momento della progressione clinica e radiologica, ma al momento della ‘progressione molecolare’, con l’obiettivo di interferire precocemente con un noto meccanismo di resistenza, la mutazione di ESR1. In questo modo, si passa da un approccio reattivo, rappresentato dall’impiego del SERD orale in seconda linea, a uno proattivo, cioè all’introduzione precoce del SERD orale, camizestrant, alla comparsa della mutazione di ESR1, prima della progressione di malattia”.
Susan Galbraith, Vicepresidente Esecutivo, Oncology Haematology R&D, AstraZeneca, conclude: “Come primo studio registrativo a dimostrare il valore clinico del monitoraggio del DNA tumorale circolante per individuare l’emergere di una resistenza e modificare precocemente la terapia, SERENA-6 sta ridefinendo il paradigma clinico del tumore al seno. Camizestrant è il primo e unico degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) orale di nuova generazione e antagonista completo del recettore degli estrogeni a dimostrare un beneficio in prima linea in combinazione con gli inibitori CDK4/6 approvati, e questi risultati supportano il suo potenziale come nuova terapia endocrina standard nel trattamento del tumore del seno HR-positivo”.
