La atrofia ottica dominante autosomica, conosciuta anche come ADOA, è la più comune delle neuropatie ottiche genetiche. È una malattia insidiosa: i suoi primi segnali compaiono lentamente nei bambini, con una vista offuscata, difficoltà a leggere o mettere a fuoco, e a volte si manifesta solo con un test della vista fallito. Ma dietro questi sintomi apparentemente lievi si cela una progressiva perdita della vista, bilaterale e irreversibile, causata dalla degenerazione delle cellule gangliari retiniche — i neuroni che trasmettono le informazioni visive dall’occhio al cervello.
Alla base del danno vi è, nella maggior parte dei casi, una mutazione del gene OPA1, che compromette il funzionamento dei mitocondri, le “centrali energetiche” della cellula.
Il team guidato dai dottori Thomas Schwarz e Chen Ding, ricercatori al Boston Children’s Hospital, non stava originariamente studiando l’ADOA. Ma tutto è cambiato nel 2019, quando una famiglia — con una figlia geneticamente a rischio per la malattia — ha contattato il laboratorio con una domanda precisa: la loro ricerca sui mitocondri poteva essere utile per salvare la vista della bambina?
Quel momento ha dato un volto concreto alla ricerca e ha orientato gli sforzi del laboratorio verso un obiettivo terapeutico ben definito. Grazie al sostegno della famiglia e a un finanziamento della Advancium Health Network, è nato uno studio oggi pubblicato sul Journal of Clinical Investigation.
Il cuore della scoperta riguarda una proteina chiamata SARM1, nota per innescare la degenerazione degli assoni, cioè la parte delle cellule nervose che trasmette i segnali. Nei modelli animali di ADOA, è proprio l’attivazione di SARM1 a causare il deterioramento delle cellule gangliari retiniche.
Il team ha scoperto che disattivando o eliminando SARM1 nei topi portatori della mutazione OPA1, le cellule retiniche rimangono integre e la vista viene preservata. «Abbiamo trovato una sorta di interruttore molecolare che può spegnere il processo di morte cellulare», spiega Ding. A differenza dei trattamenti attuali, che cercano di rallentare il danno o prolungare la sopravvivenza delle cellule, questa scoperta punta direttamente al meccanismo che scatena la degenerazione.
Per Schwarz, che lavora da anni su malattie neurodegenerative, si tratta di un passo significativo in un campo dove le terapie efficaci sono ancora pochissime.
Dopo aver ottenuto risultati positivi con l’ingegneria genetica, il passo successivo è testare se SARM1 possa essere disattivata anche con un farmaco. Attualmente, il laboratorio sta valutando un nuovo composto, denominato ASHA-624, progettato per bloccare SARM1 “bloccandolo” in una forma inattiva, impedendogli così di innescare la degenerazione degli assoni.
Secondo i ricercatori, se questo approccio si dimostrerà efficace nei modelli preclinici, si potrà passare alla sperimentazione sull’uomo. Il sogno è offrire una terapia che non si limiti a rallentare la perdita della vista, ma che possa conservarla del tutto.
Secondo Schwarz e Ding, questo è un momento cruciale per chi si prende cura di bambini con ADOA. Con le terapie mirate a SARM1 che si avvicinano ai trial clinici, la diagnosi genetica precoce diventa essenziale per individuare i pazienti che potrebbero trarne beneficio. «Inibire SARM1 è un nuovo modo di pensare all’ADOA», afferma Schwarz. «Siamo convinti che una terapia sia ormai a portata di mano. E vogliamo arrivarci il più rapidamente possibile».
