Le cellule T del recettore chimerico dell’antigene (CAR) presentano enormi potenzialità per il trattamento del cancro ma vari ostacoli ne impediscono un uso universale. Questi problemi includono la scarsa funzionalità delle cellule T nei microambienti tumorali, la carenza di antigeni tumore-specifici, l’alto costo, il processo dispendioso in termini di tempo, nonché la scarsa scalabilità del metodo. Strumenti creativi di editing genetico hanno affrontato queste limitazioni e introdotto prodotti di prossima generazione per la terapia cellulare. Il sistema di endonucleasi 9 associato a brevi ripetizioni palindromiche regolarmente interspaziate (CRISPR/Cas9) ha innescato una rivoluzione nel campo della biologia poiché è dotato di una grande capacità di manipolazione genetica.
Abbas Hajifatali e i suoi collaboratori hanno condotto una revisione con lo scopo di esaminare gli ultimi sviluppo dei metodi CRISPR/Cas9 dedicati alla terapia CAR T.
Gli esperti riferiscono che la tecnologia di alterazione genetica CRISPR/Cas9 ha presentato applicazioni ed esplorazioni promettenti per la creazione delle cellule T CAR di prossima generazione. Alcuni esempi sono rappresentati da cellule CAR T più potenti che interrompono i modulatori inibitori, da quelle controllabili contenenti geni suicidi o interruttori di sicurezza inducibili e dalle nuove cellule CAR T che evitano l’auto-uccisione eliminando gli antigeni mirati. Tuttavia, la specificità e l’efficienza della tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9 sono associate a qualche ostacolo. Il primo è rappresentato dagli effetti fuori bersaglio che introducono mutazioni casuali in grado di attivare oncogeni o di colpire i geni soppressori del tumore con conseguenti conseguenze deleterie indesiderate. Per ridurre al minimo i rischi di effetti fuori bersaglio sono state proposte varie soluzioni, ad esempio la selezione accurata della posizione target e metodi ottimizzati per progettare l’ attività di sgRNA e Cas9.
L’impiego efficiente e non tossico del sistema CRISPR nelle cellule T CAR rappresenta un’altra sfida e, per questo motivo, sono stati creati alcuni metodi per un impiego più semplice, flessibile e sicuro. Gli Autori concludono che la tecnologia CRISPR/Cas9, grazie allo sviluppo tecnico per ridurre gli effetti fuori bersaglio e per modulare l’efficienza di erogazione, è in grado di offrire un potenziale notevole per creare nuovi prodotti a base di cellule T CAR finalizzati a combattere il cancro e altre malattie.
Poiché queste tecnologie stanno crescendo in portata ed efficacia, dovrebbero essere elaborate attentamente linee guida etiche e di monitoraggio per garantire un equilibrio tra i benefici e i rischi di un uso improprio.
Hematol Transfus Cell Ther. 2024 Jan-Mar doi: 10.1016/j.htct.2023.05.009
