Nello studio registrativo di fase 3 DESTINY-Breast04, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una sopravvivenza globale (OS) superiori e clinicamente significative rispetto alla chemioterapia standard scelta dal medico, per le pazienti adulte con carcinoma mammario HER2low (HER2 low – ovvero con IHC 1+ o IHC 2+/ISH-negativo) non resecabile e/o metastatico con malattia positiva o negativa al recettore ormonale (HR) precedentemente trattate.
I risultati sono stati presentati durante la sessione plenaria del Meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO22) e contemporaneamente pubblicati dal New England Journal of Medicine.
Le evidenze
Nell’analisi dell’endpoint primario dello studio DESTINY-Breast04, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 49% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto alla chemioterapia scelta dal medico, in pazienti con carcinoma mammario metastatico a bassa espressione di HER2 con malattia HR positiva (hazard ratio [HR] = 0,51; intervallo di confidenza [CI] al 95%: 0,40-0,64; p<0,001).
In queste pazienti è stata osservata una PFS mediana di 10,1 mesi (9,5-11,5) nelle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a 5,4 mesi (4,4-7,1) con chemioterapia, come valutato da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR).
I risultati hanno anche mostrato una riduzione del 36% del rischio di morte con trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia nelle pazienti con malattia HR positiva (HR = 0,64; 95% CI: 0,48-0,86; p=0,003) con una sopravvivenza globale (OS) mediana di 23,9 mesi con trastuzumab deruxtecan (95% CI: 20,8-24,8) rispetto a 17,5 mesi con la chemioterapia (95% CI: 15,2-22,4), raggiungendo questo endpoint chiave secondario dello studio. Il tasso di risposta obiettiva confermata (ORR) è più che triplicato nel braccio trastuzumab deruxtecan rispetto al braccio chemioterapia (rispettivamente 52,6% [n=175/333; 95% CI: 47,0-58,0%] contro 16,3% [n=27/166; 95% CI: 11,0-22,8%]).
Nelle pazienti con malattia HR positiva trattate con trastuzumab deruxtecan sono state osservate dodici (3,6%) risposte complete (CR) e 164 (49,2%) risposte parziali (PR) rispetto a una (0,6%) CR e 26 (15,7%) PR nelle pazienti trattate con chemioterapia. La durata mediana della risposta è stata di 10,7 mesi per trastuzumab deruxtecan rispetto a 6,8 mesi per la chemioterapia.
“Trastuzumab nel passato ha dimostrato di essere efficace in tumori al seno con alta espressione di HER2, chiamati HER2 positivi, ma non in quelli con bassi livelli di espressione di HER2, cosiddetti HER2Low – commenta Giuseppe Curigliano, Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative allo IEO di Milano – Questo studio mostra che trastuzumab deruxtecan può essere un nuova terapia a bersaglio molecolare altamente efficace ed un’opzione terapeutica disponibile per la popolazione di pazienti HER2-low. È importante che i pazienti sappiano quale livello di HER2 esprime il loro cancro, non solo se è positivo o negativo, soprattutto perché lo stato HER2-low può essere determinato utilizzando test comunemente disponibili.”
Inoltre, i dati hanno dimostrato efficacia di trastuzumab deruxtecan anche nella popolazione complessiva dello studio, composta da pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2low con malattia HR positiva o HR negativa e tra pazienti con diversi livelli di espressione di HER2 (sia IHC1+ che IHC 2+/ISH-). Nell’analisi dell’endpoint secondario chiave della PFS valutata da BICR in tutte le pazienti è stata osservata un’analoga riduzione del 50% del rischio di progressione della malattia o di morte con trastuzumab deruxtecan rispetto a chemioterapia (HR = 0,50; 95% CI:0,40-0,63; p<0,001), con una PFS mediana di 9,9 mesi (9,0-11,3) per trastuzumab deruxtecan rispetto a 5,1 mesi (4,2-6,8) nelle pazienti trattate con chemioterapia. I risultati dell’endpoint secondario chiave della OS in tutte le pazienti hanno mostrato una mediana di 23,4 mesi (20,0-24,8) per trastuzumab deruxtecan rispetto a 16,8 mesi (14,5-20,0) con la chemioterapia (HR=0,64; 95% CI: 0. 49-0,84; p=0,001), con tasso di risposta obiettiva confermato più che triplicato nel braccio trastuzumab deruxtecan (52,3% [n=195/373; 95% CI: 47,1-57,4%]) rispetto a quelli trattati con chemioterapia (16,3% [n=30/184; 95% CI: 11,3-22,5%]).
In un’analisi esplorativa delle pazienti con malattia HR negativa, la PFS mediana è stata di 8,5 mesi (4,3-11,7) con trastuzumab deruxtecan rispetto a 2,9 mesi (1,4-5,1) con la chemioterapia (HR=0,46; 95% CI: 0,24-0,89). La OS mediana è stata di 18,2 mesi (13,6-NE) con trastuzumab deruxtecan rispetto a 8,3 mesi (5,6-20,6) con la chemioterapia (HR=0,48; 95%CI: 0,24-0,95). Il tasso di risposta obiettiva confermato è stato del 50% con trastuzumab deruxtecan (n=20/40; 95% CI: 33,8-66,2%) rispetto al 16,7% con la chemioterapia (n=3/18; 95% CI: 3,6-41,4%).
“Nel 2020, in Italia, sono stati stimati circa 55mila nuovi casi di tumore della mammella, la neoplasia più frequente in tutta la popolazione. I tumori del seno HER2-low non hanno alta espressione o amplificazione del recettore HER2 e costituiscono il 55% di tutti i carcinomi mammari, di cui l’85% nel gruppo di quelli endocrino responsivo e il 15% nel gruppo dei triplo negativi. Al momento, questi pazienti ricevono la chemioterapia – spiega Saverio Cinieri, Presidente AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) – Lo studio DESTINY-Breast04 ha confrontato la chemioterapia a trastuzumab deruxtecan, anticorpo coniugato anti HER2. I risultati della sperimentazione cambiano l’algoritmo di cura in questa patologia e la pratica clinica, perché abbiamo la possibilità di trattare i pazienti con un anticorpo coniugato riducendo gli effetti collaterali della chemioterapia e migliorando il tempo di controllo della malattia e la sopravvivenza globale. Si delinea quindi un nuovo sottotipo di tumore mammario, quello HER2-low, con importanti implicazioni terapeutiche, perché potranno essere utilizzate terapie mirate in una vasta popolazione di pazienti, precedentemente considerata HER2-negativa”.
Il profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati neutropenia (13,7%), anemia (8,1%), leucopenia (6,5%), fatigue (7,5%), trombocitopenia (5,1%), nausea (4,6%), aumento di aminotransferasi (3,2%), diminuzione dell’appetito (2,4%), vomito (1,3%) e diarrea (1,1%). I tassi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o di polmonite sono risultati in accordo con quelli osservati negli studi sul carcinoma mammario HER2 positivo in fase avanzata di trastuzumab deruxtecan, con un tasso inferiore di ILD di grado 5, come stabilito da un comitato di valutazione indipendente. Complessivamente, il 12,1% dei pazienti ha avuto una ILD o una polmonite confermata correlata al trattamento, come stabilito da un comitato di valutazione indipendente. La maggior parte degli eventi di ILD (10%) è stata principalmente di basso grado (grado 1 (3,5%) o grado 2 (6,5%)), con cinque eventi di grado 3 (1,3%), nessun grado 4 e tre di grado 5 (0,8%).
Tutte le pazienti dello studio DESTINY-Breast04 hanno ricevuto almeno una precedente terapia antitumorale, tra cui una terapia mirata (braccio trastuzumab deruxtecan = 279; braccio chemioterapia = 140), un inibitore CDK4/6 (braccio trastuzumab deruxtecan = 239; braccio chemioterapia = 119), una terapia endocrina (braccio trastuzumab deruxtecan = 347; braccio chemioterapia = 165), una chemioterapia (braccio trastuzumab deruxtecan = 373; braccio chemioterapia = 183). La mediana di linee di terapia sistemica precedenti in setting metastatico era tre (range 1-9). Il 70% delle pazienti positive al recettore ormonale ha ricevuto un precedente inibitore CDK4/6 (braccio trastuzumab deruxtecan = 233/331; braccio chemioterapia = 115/163). Al cut-off dei dati, l’11 gennaio 2022, 58 pazienti erano ancora in trattamento con trastuzumab deruxtecan e 3 pazienti in chemioterapia.
