Orforglipron conferma la sua efficacia nel trattamento del diabete di tipo 2, in un confronto testa a testa con semaglutide orale nello studio ACHIEVE-3, trial clinico di Fase III condotto su 1.698 adulti non adeguatamente controllati con metformina. A 52 settimane, il nuovo agonista orale del GLP-1 ha raggiunto l’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari chiave, facendo registrare miglioramenti superiori al farmaco di confronto sia nell’emoglobina glicata (HbA1C), sia nella perdita di peso.
Lo studio è stato condotto in quattro bracci di trattamento attivo con dosaggi differenti: orforglipron (12 mg e 36 mg) e semaglutide orale (7 mg e 14 mg) .
“Gli studi testa a testa rappresentano il gold standard per confrontare i potenziali trattamenti – osserva Kenneth Custer, vicepresidente esecutivo e presidente di Lilly Cardiometabolic Health – In questo studio, orforglipron, anche alla dose più bassa, ha superato entrambe le dosi di semaglutide orale nella riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1C). Alla dose più alta, orforglipron ha aiutato quasi tre volte più partecipanti a raggiungere valori di glicemia prossimi alla normalità rispetto alla dose più alta di semaglutide orale. Questi risultati, uniti alla somministrazione orale una volta al giorno e all’ampia scalabilità di orforglipron, ne rafforzano il potenziale come trattamento cardine per il diabete di tipo 2”.
I dettagli dello studio
Nello studio ACHIEVE-3, orforglipron ha raggiunto l’endpoint primario di superiorità rispetto a semaglutide orale, riducendo in media l’emoglobina glicata (HbA1C) dell’1,9% (nella dose 12 mg) e del 2,2% ( 36 mg), rispetto all’1,1% (7 mg) e all’1,4% (14 mg) con semaglutide orale, a 52 settimane utilizzando l’estimando di efficacia (la misura statistica prescelta per valutare l’effetto del trattamento, calcolata considerando tutti i pazienti secondo il regime assegnato, ndr).
In un endpoint secondario, il 37,1% dei partecipanti trattati con la dose più alta di orforglipron ha raggiunto un livello di HbA1C <5,7%, rispetto al 12,5% dei soggetti trattati con la dose più alta di semaglutide orale.
In ulteriori endpoint secondari chiave, orforglipron ha mostrato superiorità nella perdita di peso: i partecipanti hanno perso in media 6,62 kg (6,7%; 12 mg) e 8,94 kg (9,2%; 36 mg), rispetto a 3,58 kg (3,7%; 7 mg) e 4,99 kg (5,3%; 14 mg) con semaglutide orale, con una riduzione relativa del peso superiore di circa il 73,6% alle dosi più elevate. Orforglipron ha inoltre determinato miglioramenti clinicamente significativi in diversi fattori di rischio cardiovascolare, tra cui colesterolo non-HDL, pressione arteriosa sistolica e trigliceridi.
Per l’estimando basato sul regime di trattamento, ciascuna dose di orforglipron ha determinato miglioramenti statisticamente significativi nell’endpoint primario e in tutti gli endpoint secondari chiave, tra cui:
• Variazione dell’emoglobina glicata (HbA1C): -1,7% (12 mg) e -1,9% (36 mg) con orforglipron vs. -1,2% (7 mg) e -1,5% (14 mg) con semaglutide orale
• Percentuale di variazione del peso: -6,1% (12 mg) e -8,2% (36 mg) con orforglipron vs. -3,9% (7 mg) e -5,3% (14 mg) con semaglutide orale
• Variazione del peso: -6,2 kg (12 mg) e -8,1 kg (36 mg) con orforglipron vs. -3,8 kg (7 mg) e -5,2 kg (14 mg) con semaglutide orale
• Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto un valore di HbA1C <5,7%: 21,4% (12 mg) e 31,4% (36 mg) con orforglipron vs. 7,4% (7 mg) e 11,7% (14 mg) con semaglutide orale.
“Lo studio ACHIEVE-3 ha confrontato, per la prima volta in modo diretto, l’efficacia e la sicurezza di orforglipron rispetto a semaglutide orale in pazienti adulti con diabete di tipo 2 – sottolinea Stefano Del Prato, Affiliate Professor presso il Centro di Ricerca Interdisciplinare Health Science della Scuola Superiore Sant’Anna di Pisa – I risultati evidenziano la superiorità di orforglipron per quanto riguarda il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione del peso corporeo, identificandolo come un’opzione terapeutica preferenziale almeno per la popolazione diabetica con caratteristiche simili a quelle dei soggetti inclusi nello studio”.
Sicurezza e tollerabilità
Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità di orforglipron in ACHIEVE-3 è risultato coerente con gli studi precedenti. Gli eventi avversi più comuni erano di natura gastrointestinale e generalmente di entità lieve-moderata. I tassi di interruzione del trattamento dovuti a eventi avversi sono stati pari all’8,7% (12 mg) e al 9,7% (36 mg) per orforglipron vs. 4,5% (7 mg) e 4,9% (14 mg) per semaglutide orale.
Lo studio non era progettato per confrontare sicurezza e tollerabilità dei due farmaci. Non sono stati osservati segnali di sicurezza a livello epatico per orforglipron.
I risultati dettagliati dello studio ACHIEVE-3 saranno presentati in un prossimo congresso medico e pubblicati su una rivista scientifica peer-reviewed. Lilly prevede di presentare la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di orforglipron per il trattamento del diabete di tipo 2 alle agenzie regolatorie globali nel 2026.
